生物工程学报  2019, Vol. 35 Issue (1): 13-26
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表1(Table 1)
引用本文
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Sirtuins是一类从细菌到人类高度保守的、依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)的第三类组蛋白去乙酰化酶(Class Ⅲ histone deacetylases，Class Ⅲ HDACs)[1]。酵母中表达的沉默信息调节因子2 (Sir2)是最早被发现的Sirtuins蛋白，且被证明Sir2与酵母的寿命长短相关[2]。哺乳动物体内也已鉴定出多个Sirtuins蛋白，包括7个成员SIRT1–7，它们都具有高度保守的NAD +结合域和催化功能域，而不同的N端和C端结构让它们能够与不同的底物相结合[3]。此外，它们具有不同的细胞定位：SIRT1和SIRT2可以在细胞核和细胞质中穿梭，SIRT3可以在线粒体和细胞核中穿梭，SIRT4、SIRT5主要位于线粒体，SIRT6、SIRT7位于细胞核[4]。近期研究证明，SIRT7也存在于原代成纤维细胞的胞浆中[5]。Sirtuins可参与调控细胞应激反应、代谢、衰老、干性维持、染色质重塑、自噬和凋亡等生理生化过程，其表达异常与人类疾病如肿瘤、心血管疾病、糖尿病、骨骼病变、视网膜病变、慢性阻塞性肺病及肝病等密切相关[6-8]。
作为一个Sirtuins家族中的关键成员，SIRT7参与多种生理过程，包括rRNA转录与修饰、细胞代谢、细胞应激以及DNA损伤修复等。目前研究证实SIRT7不仅与衰老和心脏疾病密切相关，而且还与多种肿瘤的发生发展密切相关，包括肝癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌等。但是SIRT7与多种疾病的临床关系尚待进一步研究，其调控疾病发生和发展的分子机制也未完全明确。所以，本文主要对SIRT7功能及其与人类疾病相关研究进行总结，以此希望对SIRT7的深入研究和临床应用提供一定帮助。
1 SIRT7的生物学功能SIRT7基因位于第17号染色体长臂25区3带(17q25.3)，基因组序列长度约为6.2 kb，基因编码10个外显子和9个内含子，经过剪接成为长度为1.7 kb的mRNA，可翻译成含400个氨基酸的蛋白，蛋白分子质量约为44.9 kDa，等电点为9.8[9]。SIRT7主要定位于核仁，含有两种核定位信号：细胞核定位信号(Nuclear localization signal，NLS)是位于N端的61–76氨基酸序列(LQGRSRRREGLKRRQE)，核仁定位信号(Nucleolus localization signal，NoLS)是位于C端的392–400氨基酸序列(KRTKRKKVT)[5]。从美国NIH国家癌症中心SAGE数据库(https://cgap.nci.nih.gov/SAGE/AnatomicViewer)中的查询结果显示SIRT7在正常组织中主要分布于白细胞、大肠、肾、脑、肺、淋巴结、腹膜等组织和细胞中(图 1)。其他研究结果也显示，SIRT7在脾、肝及睾丸中广泛表达[10]。除此之外，SIRT7还在肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、骨肉瘤、肌肉瘤等癌组织中表达(图 1)。
Sirtuins家族成员除了不同的定位和去乙酰化酶活性，有些还具有其他不同的催化活性。如SIRT4和SIRT6还具有ADP核糖基转移酶(ADP-ribosyl transferase)活性，SIRT5还具有去烷基化酶(Demalonylase)活性和去琥珀酰化酶(Desuccinylase)活性，SIRT6还具有去豆蔻酰化酶(Demyristoylase)活性和去棕榈酰化酶(Depalmitoylase)活性等。
SIRT7的催化活性目前主要是去乙酰化酶活性和去琥珀酰化酶活性。研究表明，SIRT7具有NAD+依赖的去乙酰化酶活性，其催化活性与第187位His残基有关[11]。SIRT7可将部分基因如RPS20、RPS7、RPS14、NME1和COPS2等启动子上组蛋白H3K18去乙酰化[12]，此外还与各种非组蛋白蛋白，包括PAF53 (K373)[13]、U3-55k[11]、GABPβ1 (K69/K340/K369)[14]、p53 (K382diAc)[15]、NPM1[16]、DDB1等[17]相互作用，并对其进行转录后的去乙酰化修饰，从而在RNA聚合酶的转录、核糖体合成、细胞应激与代谢、基因组稳定等生理过程中发挥重要作用。当然，SIRT7有些功能也不依赖于其去乙酰化转移酶活性，如SIRT7对HIF1α和HIF2α调控[18]。除此之外，SIRT7也具有去长链脂肪酰化的功能[19]。比如，SIRT7具有NAD+依赖的去琥珀酰化转移酶活性，可将H3K122去琥珀酰化，从而发挥维持基因组稳定性的功能[12]。近期研究发现，双链DNA和核糖体RNA (Ribosomal RNA)能与SIRT7蛋白的N末端和C末端相结合，从而有效地激活SIRT7的去乙酰化酶和脱脂酰化酶活性，提高SIRT7的催化效率[12, 20]。
1.2 SIRT7调控RNA聚合酶的转录功能SIRT7在RNA聚合酶PolⅠ、PolⅡ和Pol Ⅲ的转录调节过程中扮演重要角色。SIRT7能够与转录因子UBF (Upstream binding factor)、B-WICH复合体(包含Mybbp1a、SNF2h、WSTF等因子)及PolⅠ转录复合体相互作用，从而调控rDNA的转录[22]。进一步的研究发现SIRT7能够将PolⅠ亚基PAF53 (Polymerase-associated factor 53)去乙酰化，从而增强PolⅠ与DNA的结合并促进依赖PolⅠ的rRNA前体的合成[13]。不仅如此，SIRT7还可以将正性转录延伸因子(Positive transcription elongation factor b，P-TEFb)的亚基CDK9去乙酰化，从而将P-TEFb从不活跃的7SK snRNP (7SK small nuclear ribonucleoprotein)复合物中释放，进而磷酸化PolⅡ的C末端结构域(C-terminal domain，CTD)内的Ser2，从而激活由PolⅡ转录的snoRNA (Small nucleolar RNA)和其他基因的转录[2, 23]。此外，Tsai等[24]发现SIRT7可以与Pol Ⅲ的特殊转录因子TF ⅢC2和mTOR的复合体相互作用，从而参与Pol Ⅲ的转录，促进tRNA的表达，同时SIRT7-mTOR的相互作用还可以抑制细胞自噬。以上结果表明，SIRT7通过其去乙酰化转移酶活性可以在转录水平上调控Pol Ⅲ的表达，并在转录后水平上调控PolⅠ和PolⅡ的功能(图 2)。
SIRT7主要定位于核仁，而核仁与核糖体的合成密切相关，核糖体的合成促进了蛋白质的翻译，从而为细胞的增殖提供足够的物质基础。SIRT7在代谢旺盛的细胞中含量高，在非增殖细胞中的含量很低，研究表明SIRT7表达水平与核糖体合成密切相关[25]。SIRT7调控的PolⅠ和PolⅡ的转录活性可进一步促进rRNA前体的合成及核糖体中蛋白质正确加工的必需物质snoRNA的转录[2, 13, 22]。而且，SIRT7-mTOR复合体也可以通过TFⅢC2促进Pol Ⅲ的转录，从而增强tRNA的表达[24]。此外，SIRT7也可以使U3 snoRNA (Small nucleolar RNA U3)复合体的核心部分U3-55k去乙酰化，增强U3-55k与U3 snoRNA的相互作用，从而促进rRNA前体的加工处理[11]。从以上结果可以看出，SIRT7可以通过RNA聚合酶调控rDNA转录和rRNA前体加工处理两个水平促进核糖体的合成，其功能主要依赖其去乙酰化转移酶活性调控的RNA聚合酶活性。
1.4 SIRT7维持基因组稳定DNA损伤会导致基因组的不稳定，从而引起细胞发生功能障碍。研究表明，SIRT7对维持基因完整性起重要作用。R环是由一个RNA:DNA异双链和一个“环出”的非模板链组成的三链核酸结构，其异常形成和持续存在会阻碍转录的延长，导致DNA损伤[26]。研究发现SIRT7的去乙酰化活性可增强DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp)-盒RNA解旋酶DDX21的活性，从而克服R-环介导的RNA聚合酶的停滞，保护基因组的完整性[27]。相应地，Li等[12]发现在DNA双链断裂(Double-strand breaks，DSBs)情况下，SIRT7通过依赖DNA修复酶(Poly (ADP-ribose) polymerase 1，PARP1)的方式，被募集到DSBs位点，催化H3K122去琥珀酰化，促进染色质凝聚和DSBs修复。此外，也有研究发现SIRT7以一种依赖PARP1的方式被招募到DNA损伤位点，并将H3K18Ac去乙酰化，从而有利于DSBs中53BP1 (P53-binding protein 1)的合成以及非同源性末端结合(Non-homologous end joining，NHEJ)[28]。这些实验研究表明，SIRT7在DSBs修复中起直接作用，有利于维持基因组稳定。此外，SIRT7会抑制SAPK/JNK和p38的蛋白酶活性及p53反应，从而维持细胞基因组的稳定[29]。
1.5 SIRT7参与调节泛素化及蛋白质降解CUL4环E3泛素连接酶(CUL4-RING E3 ubiquitin ligase，CRL4)的支架蛋白cullin 4 (CUL4)通过DNA损伤结合蛋白1 (DNA damage binding protein 1，DDB 1)与WD-40蛋白相互作用，以达到泛素化的目的，而泛素化通常与蛋白降解相关[30]。近期研究发现，在放线菌素D (Actinomycin D，ActD)或5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)诱导的核仁应激条件下，SIRT7从核仁中释放到核质中，促进了DDB1的去乙酰化，导致DDB1-CUL4结合和CRL4活性降低。这引起CRL4底物的积累和激活，包括肿瘤抑制同源物1 (Large tumor suppressor homolog 1，LATS1)和p73，从而促进细胞凋亡[17]。此外，也有研究发现SIRT7可直接与DDB1结合，并使DDB1的Lys1121脱乙酰基，从而通过减少DDB1与DCAF1 (DDB1-CUL4-associated factor 1)的结合，引起E3泛素连接酶复合物活性降低、脂质代谢相关的孤儿核受体(Orphan nuclear receptor，TR4/TAK1)表达增加[31-32]。
1.6 SIRT7与病毒感染最近的研究发现，SIRT7与病毒感染密切相关。比如，同其他sirtuins一样，SIRT7能够激活乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)的表达[33]。同时，HBV编码的致癌蛋白HBx能够促进SIRT7的稳定性[34]。这样就形成了一个恶性循环，使得SIRT7成为HBV的帮凶。
但是，也有研究发现，sirtuins具有广泛的抗病毒活性，比如DNA病毒巨细胞病毒(Cytomegalovirus)和RNA病毒A型流感病毒(Influenza A，H1N1)；甚至大肠杆菌中Sirtuins的同源蛋白CobB也能够抵抗噬菌体的侵袭[35]。这其中的具体机制还有待进一步的研究。
1.7 SIRT7调节应激反应及细胞代谢细胞核不仅是生产核糖体RNA (rRNA)的重要场所，也是监测细胞应激信号的重要场所。SIRT7作为一个定位于核仁的蛋白，其对细胞的应激反应如内质网应激(ER stress)、缺氧应激、能量缺乏应激、DNA损伤应激以及线粒体能量代谢具有重要的调节作用，具体如下：
1) SIRT7调控内质网应激。粗糙型内质网上附有核糖体，主要参与蛋白质合成，当细胞内蛋白质合成过快以至于超过蛋白折叠能力的时候，细胞会发生内质网应激。Shin等[36]发现在内质网应激情况下，X盒结合蛋白-1 (X-box binding protein 1，XBP1)诱导SIRT7表达，而SIRT7可作为转录因子Myc的互作因子，结合到核糖体蛋白启动子上，从而沉默rDNA的表达，最终达到减弱内质网压力和预防脂肪肝的目的。
2) SIRT7调控能量缺乏应激。SIRT7在能量缺乏的状态下也能够在其他因子的作用下，通过降低其自身的量，维持细胞的存活。研究发现，在葡萄糖饥饿状态下，AMPK将SIRT7的T153磷酸化，将SIRT7从细胞核内转到细胞质中；在细胞质中，蛋白酶体激活因子REGγ通过与SIRT7结合并促进其非泛素依赖性降解，从而减少rDNA转录来节约能量[37]。
3) SIRT7也参与缺氧应激(Hypoxia stress)。HIF1α (Hypoxia-inducible factor 1α)和HIF2α (Hypoxia-inducible factor 2α)是能量代谢中心调节因子，能够调节细胞在缺氧环境中发生的一系列代谢适应，包括血管生成、红血球生成、代谢及细胞自噬等。研究发现，SIRT7能够通过不依赖其去乙酰化酶活性方式直接与HIF1α和HIF2α相互作用，抑制其表达水平和转录活性，降低其下游基因的表达，从而抑制细胞对缺氧的应激反应[18]。
4) SIRT7参与DNA损伤应激。在DNA损伤应激中，SIRT7会抑制SAPK活性及p53反应，缓解DNA损伤，从而发挥对基因组的保护作用，促进细胞存活[29]。
5) SIRT7调控线粒体功能。研究发现，SIRT7基因缺失小鼠表现出一系列线粒体功能失调症状，比如血液乳酸水平升高、运动减少、心功能障碍、肝小泡型脂肪变性等，这表明SIRT7与线粒体功能密切相关。进一步研究发现SIRT7可以使线粒体中心调节子GABPβ1 (GA-binding protein β1)去乙酰化，促进GABPα/GABPβ四聚体的形成并激活其转录活性，从而维持线粒体的功能[14]。
以上的研究结果表明在各种应激反应中，SIRT7能够通过调控其自身表达或者活性，以及转录因子Myc对rDNA转录进行抑制，从而维持细胞的存活。而且，SIRT7也通过与HIF1α和HIF2α作用，对缺氧应激进行调控。此外，SIRT7能够维持线粒体正常功能，促进能量的产生。这些结果表明SIRT7在能量代谢和应激反应过程中发挥着重要的作用。
2 SIRT7与人类疾病的关系近年来，SIRT7成为sirtuins家族中又一研究热点。SIRT7不仅参与衰老、心脏疾病等的调节过程，而且还参与多种恶性肿瘤的发生和发展。目前研究也发现SIRT7在肝癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌等癌症中高表达，具有促癌作用；但在胰腺癌和头颈鳞状细胞癌中却低表达，具有抑癌作用。研究SIRT7在疾病发生发展过程中的作用机制，对人类疾病的防治具有重大意义。
2.1 SIRT7与衰老衰老是人类重大疾病包括癌症、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病的主要危险因素[38]。衰老的特点是生理完整性丧失，更易感染疾病，也更易引起死亡。很多研究发现sirtuins与细胞衰老和寿命延长有关，但主要都是集中于SIRT1上[39-40]。近期研究发现SIRT7也参与了细胞衰老进程，SIRT7缺陷细胞复制压力增大，DNA修复受损；SIRT7缺陷小鼠易表现出胚胎致死和早衰现象，且平均寿命和最长寿命均降低[15, 28]。而且56周龄衰老小鼠与24周龄小鼠相比，其体内SIRT7表达水平较低[16]。SIRT7在老年人的造血干细胞(Haematopoietic stem cells，HSCs)中的表达量降低，某些生理现象与SIRT7基因敲除小鼠一致，如细胞凋亡增加、自我更新能力降低；当老年人的HSCs重新引入SIRT7后，它们的自我更新能力提高[41]。miRNA-152也能通过负调控SIRT7的表达引起人牙髓干细胞的衰老[42]。除此之外，SIRT7在肺初级成纤维细胞衰老过程中表达逐渐降低，且SIRT7在核仁中随着细胞分裂的进行逐渐减少[43]。这些结果表明，SIRT7在衰老进程中发挥着重要的作用。
但是SIRT7是通过何种方式延缓衰老的呢？SIRT7能够维持基因组稳定性，而基因组稳定性与细胞衰老紧密联系。Kiran等[29]发现SIRT7过表达降低了p53和p21及DNA受损早期标志物γH2AX (H2AX phosphorylated on serine 139)的表达量，维持了基因组的稳定性，从而延缓了由阿霉素(Doxorubicin)引起的细胞早衰。除此之外，核仁磷酸蛋白-1 (Nucleophosmin-1，NPM1)的高度乙酰化是衰老细胞的标志，它能够通过上调p53的转录活性从而促进衰老[44]。Lee等[16]发现SIRT7及SIRT6能够将衰老细胞中的NPM1去乙酰化，从而逆转衰老。这些研究进一步揭示了SIRT7调控衰老的机理，但是尚需要进一步的深入研究。
2.2 SIRT7与心脏疾病心脏疾病严重威胁人类健康，是人类致死的主要原因。过去数十年，我国心脏病患者的发病率和死亡率持续增高[45]。Vakhrusheva等[15]发现SIRT7在防止心脏功能退化中起重要作用，SIRT7降低会引起心脏各种病变，例如，心脏肥大、纤维化、脂褐质积累、细胞凋亡增加以及抗氧化性和抗基因毒性减弱，并且病变随着年龄的增长而进一步加剧。研究发现，p53高度乙酰化会增加细胞凋亡率，而SIRT7与p53相互作用，并将p53去乙酰化，从而促进细胞存活。除此之外，炎症是心脏疾病的潜在病因或诱因，而SIRT7基因敲除小鼠血液中T淋巴细胞(T lymphocyte)、粒细胞(Granulocyte)以及白介素12 (Interleukin-12，IL-12)、白介素13 (Interleukin-13，IL-13)均增加，小鼠更易发生炎症反应，并且容易引发线粒体功能障碍，影响心脏功能[46]。除此之外，临床标本研究发现SIRT7基因启动子调控区域的DNA序列变异(DNA sequence variants，DSVs)可能会引起SIRT7基因表达水平的变化，从而参与冠心病的病理进程[47]。这些研究表明SIRT7在防治心脏疾病方面具有重要作用。
2.3 SIRT7与肝脏疾病非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)表现出肝脂肪变性，可进一步引起非酒精性脂肪性肝炎、纤维化，并最终引起肝癌(Hepatocellular carcinoma)及肝功能衰竭[48]。Ryu和Shin等研究发现，SIRT7敲除小鼠表现出脂肪肝[14, 36]；进一步研究发现SIRT7敲低时，降低SIRT7与转录因子Myc的互作，使其结合到核糖体蛋白启动子上，从而沉默rDNA的表达，刺激未折叠蛋白反应(Unfolded protein response，UPR)和内质网应激反应，从而促进肝脏脂肪的合成。但是，Yoshizawa等[32]发现SIRT7敲除小鼠抵抗了高脂饮食引起的脂肪肝；进一步研究发现，SIRT7正调控脂质代谢的孤儿核受体TR4/TAK1的蛋白水平，激活TR4靶基因，增加脂肪酸摄取和甘油三酯的合成和储存，促进肝脂肪变性，从而增高了肝功能受损风险。相应地，Fang等[49]研究发现，SIRT7通过抑制SIRT1的自去乙酰化而抑制SIRT1的活性，从而促进PPARγ的表达和白色脂肪的积累。以上研究提示，SIRT7可通过不同的途径影响脂肪肝的形成，但是其具体效应还需要进一步确认。
除此之外，SIRT7也在肝癌中有着重要作用。Kim等[50]研究发现SIRT7在肝癌发生中表现出致癌性。作者通过对比肝癌组织及癌旁组织标本，发现SIRT7在肝癌组织标本中表达增高，且肿瘤分级越高，SIRT7表达越高。SIRT7缺陷肝癌细胞的增殖能力有所下降。机制研究发现miR-125a-5p和miR-125b是SIRT7的内源性调节因子，可以抑制SIRT7和周期蛋白D1 (Cyclin D1)表达，从而诱导p21依赖的G1期阻滞，抑制细胞生长。另外一项研究显示，HBV病毒编码的致癌蛋白HBx能够通过DUB稳定SIRT7，诱导其调控的RPS7的表达，从而促进肝癌细胞的生长[34]。
以上结果表明，SIRT7在NAFLD及肝癌的发生发展中起着重要的作用，其有望成为肝脏疾病治疗的靶点，但其作用及分子机制尚需进一步的研究。
2.4 SIRT7与胃癌胃癌(Gastric cancer)是常见的消化道恶性肿瘤[51]。Zhang等[52]发现SIRT7在人类胃癌组织中高表达，且SIRT7表达水平较高的病人其总生存期(Overall survival，OS)和无病生存期(Disease-free survival，DFS)都较短；进一步研究发现，SIRT7可通过miR-34a抑制凋亡蛋白Bax和Bim的表达，并促进抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，从而诱导胃癌细胞凋亡。这些结果表明SIRT7在胃癌的发生和发展过程中发挥重要作用。
2.5 SIRT7与乳腺癌乳腺癌(Breast cancer，BC)是世界范围内妇女癌症死亡的主要原因，近年来其发病率呈上升趋势[53]。研究发现SIRT7的mRNA和蛋白表达量在乳腺癌组织明显高于正常乳腺组织，尤其是在CS-Ⅰ、CS-ⅡA、CS-ⅡB、CS-Ⅲ A等早期乳腺癌，并且乳腺癌组织分级越高，SIRT7表达量越高；且SIRT7表达量较高的乳腺癌患者总体生存率都较差[54-55]。这些研究表明SIRT7可作为一个乳腺癌预后因子。
磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B信号通路(PI3K-Akt pathway)调节失常与很多不同的化学治疗抗性相关[56]。Akt是一个丝/苏氨酸蛋白激酶，正常情况下，Akt高度磷酸化，使细胞具有一定的耐药性，从而提高了细胞的存活率。Yu等[57]研究发现在能量应急或2-DG (2-deoxy-D-glucose，2-脱氧-D-葡萄糖)治疗情况下，SIRT7与FKBP51 (FK506 binding protein of 51 kDa)相互作用并使其K28Ac和K155Ac去乙酰化，从而增强了FKBP51、Akt与蛋白磷酸酶PHLPPPH (Domain and leucine rich repeat protein phosphatases)之间的相互作用，使Akt去磷酸化，增强癌症细胞对细胞毒性药物的敏感性，最终导致细胞凋亡。此外，Li等[58]研究发现，miR-3666可与SIRT7的3′-端非翻译区(3'-untranslated region，3'UTR)结合，降低SIRT7的表达量，从而抑制乳腺癌细胞增殖。
远处转移是乳腺癌相关死亡的主要原因[59]。Tang等[60]发现SIRT7在人和小鼠的乳腺癌肺转移中明显下调，并预测无转移生存。进一步研究发现，白藜芦醇能激活SIRT7去乙酰化酶活性，从而拮抗TGF-β信号(Transforming growth factor-β signaling，转化生长因子-β信号)，抑制上皮-间充质转换，最终抑制乳腺癌肺转移，提高生存率。综上可见，SIRT7在乳腺癌发生发展过程中具有重要作用。
2.6 SIRT7与膀胱癌膀胱癌(Bladder cancer)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，是十大常见恶性肿瘤之一，超过90%的膀胱癌是转移性细胞膀胱癌，其致癌机制至今还不清楚[61]。Han等[62]分析膀胱尿路上皮癌组织及对应癌旁组织，发现SIRT7在癌组织中表达量高，且级别和分期越高，SIRT7表达量越高。SIRT7下调的膀胱癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力下降，细胞凋亡增加。而hsa-miR-125b则能直接靶标到SIRT7的3'UTR位点，从而抑制SIRT7在膀胱尿路上皮癌的促癌能力。由此可见，SIRT7在调节膀胱癌生长和转移中扮演着重要的角色。
2.7 SIRT7与结直肠癌结直肠癌(Colorectal cancer)是第三大常见癌症，是影响人类健康的消化系统恶性肿瘤之一[63]。Yu等[64]通过分析结直肠癌组织及癌旁组织和结直肠癌细胞系，发现SIRT7在结直肠癌组织和细胞中高表达，且与淋巴结转移和患者低生存期密切相关。进一步研究发现SIRT7可诱导ERK1/2磷酸化，激活Raf-MEK-ERK信号通路，从而促进了细胞增殖和迁移能力。
5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)与放射结合治疗是一种常见的癌症治疗策略[65]。Tang等[66]研究发现当使用5-FU让结直肠癌细胞对辐射敏感时，TBP1 (Tat-binding Protein 1)的酪氨酸381去磷酸化，增强了与SIRT7的直接结合，从而使SIRT7蛋白水平降低。而SIRT7降低诱导结直肠癌细胞辐射敏感性，从而引起细胞坏死。进一步研究发现，由5-FU下调SIRT7表达可以提高结直肠癌患者的治疗效果，并且还可以抑制辐射后免疫缺陷老鼠的肿瘤生长。由此可见，SIRT7可作为结直肠癌一个预后因子，在结肠癌的治疗中具有一定的应用潜力。
2.8 SIRT7与胰腺癌胰腺癌(Pancreatic cancer)是一种预后很差的致死性疾病，其主要的病理类型为胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)。研究调查发现每年胰腺癌患者人数都在增加，且其死亡率几乎等于患病率[67]。由于胰腺癌在患癌早期难以被发现，且通常会在早期发生转移并快速侵袭，所以其预后较差[68]。McGlynn等[69]发现SIRT7在PDAC的细胞质和细胞核中的表达水平都较低；分级较高的肿瘤中，SIRT7在细胞质中的水平也较低。作者进一步分析发现生存期在12个月内的患者，其DFS和疾病特异生存期(Disease-specific survival，DSS)与SIRT7表达量高低无关；分析生存期大于12个月的胰腺癌患者的DFS和DSS，发现细胞核中SIRT7表达较低的患者，其DFS也较短。这表明SIRT7低表达量与胰腺癌侵略性肿瘤表型和不良预后相关，且可能扮演着抑癌因子的角色。
2.9 SIRT7与头颈部鳞状细胞癌头颈部鳞状细胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)是常见的上呼吸消化道的恶性肿瘤，是第七大常见致死癌症。近几十年来，尽管肿瘤学和手术技术不断提升，但是头颈部鳞状细胞癌患者的生存期依旧没有得到显著的改善[70]。Lai等[71]分析HNSCC组织及其癌旁组织，发现SIRT7在HNSCC中的表达与癌旁非肿瘤组织相比显著降低；而且SIRT7在头颈部鳞状细胞癌晚期(Ⅲ/Ⅳ期)的表达低于早期(Ⅰ/Ⅱ期)。由此可见，SIRT7下调可能会诱发HNSCC，并使肿瘤向高级阶段发展。然而，其他研究发现SIRT7在HNSCC患者外周血白细胞的表达量明显高于健康个体，但其具体机制尚不确定[6, 72]。SIRT7在HNSCC组织中低表达而在外周血白细胞中高表达的原因还有待进一步研究确定。
2.10 SIRT7与其他癌症除了上述肿瘤之外，SIRT7在上皮性前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌和骨肉瘤等发生发展中也扮演着重要的角色。在上皮前列腺癌中，SIRT7的高水平与侵袭性肿瘤表型、转移性疾病和患者预后不良有关[73]。SIRT7蛋白在宫颈癌中高表达，但相关机制尚未研究清楚[74]。在卵巢癌细胞株中，SIRT7的表达水平高于正常细胞，SIRT7过表达则可促进癌细胞的迁移；SIRT7下调可明显抑制卵巢癌细胞的生长和细胞集落形成，增加癌细胞的凋亡[75]。此外，在卵巢癌细胞中，SIRT7被抑制时NF-κB/p65表达下调，但两者之间的相互作用还有待进一步研究[76]。在骨肉瘤组织和细胞系中，SIRT7的表达均显著高于非肿瘤组织和永生化的正常细胞系，且临床标本显示SIRT7水平升高与骨肉瘤患者预后不良相关；进一步研究发现SIRT7可下调H3K18Ac的表达，降低H3K18Ac与细胞分裂调控蛋白4 (Cell division control protein 4，CDC4)启动子区的结合，从而抑制了CDC4的转录，促进骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[77]。综上可见，SIRT7在这些肿瘤中扮演着癌基因的角色，但相关研究还不够完善，具体机制也有待进一步研究。
| Cancer type | Expression | Effect | Related factors | References |
| Liver cancer | ↑ | Proliferation | P53, miR-125a-5p, miR-125b, P21, cyclinD1 | [50] |
| Gastric cancer | ↑ | Proliferation, apoptosis | miR-34a, H3K18Ac, Bax, Bcl-2 | [52] |
| Breast cancer | ↑ | Proliferation, migration | miR-3666, FKBP51, Akt, TGF-β | [54-55, 57-58, 60] |
| Bladder cancer | ↑ | Proliferation, migration, apoptosis | hsa-miR-125b | [62] |
| Colorectal cancer | ↑ | Proliferation, migration | ERK1/2, TBP1 | [64, 66] |
| Pancreatic cancer | ↓ | —— | —— | [69] |
| Head and neck squamous cell carcinoma | ↓ | —— | —— | [6, 71-72] |
| Epithelial prostate cancer | ↑ | Migration | —— | [73] |
| Cervical cancer | ↑ | —— | —— | [74] |
| Ovarian cancer | ↑ | Migration, apoptosis | NF-κB/p65 | [75-76] |
| Osteosarcoma | ↑ | Proliferation, migration | H3K18Ac, CDC4 | [77] |
| "↑"stand for increased in this tumor；"↓"stand for reduced in this tumor；"——" stand for no relevant research. | ||||
多项研究表明，SIRT7通过与各种因子和信号通路直接或间接作用，参与多种细胞生理活动，与疾病的发生和发展密切相关(图 3)，但其潜在的调控机制还有待深入研究。
有研究发现，微小RNA如miR-125a-5p和miR-125b[50, 62]、miR-3666[58]、miRNA-152[42]是SIRT7的内源性调节因子，可以通过与SIRT7 mRNA作用从而抑制其表达。
还有一些因子可以转录SIRT7的表达。比如XBP1的一个剪接体XBP1s可结合到SIRT7的启动子区域，从而诱导SIRT7表达[36]。
此外，一些因子也可通过调控SIRT7蛋白质的稳定性来调控其水平。比如，TBP1[66]通过去磷酸化调控增强与SIRT7的结合，并促进其降解。而AMPK[37]通过将SIRT7的T153磷酸化，从而使SIRT7滞留到细胞质中，进而在蛋白酶体激活因子REGγ的结合作用下进行非泛素依赖性的降解。
一些因子可通过与SIRT7直接相互作用，从而招募其到特定区域，行使其功能。比如Myc能够通过直接与SIRT7相互作用，从而调控相应的内质网应激[36]。
3.2 SIRT7参与调控的因子及信号通路 3.2.1 SIRT7直接参与调控的因子及信号通路SIRT7作为一种去乙酰化转移酶，可以与很多蛋白直接结合，从而通过调控其蛋白质的乙酰化来调节下游因子和通路。比如，SIRT7也可与PAF53和U3-55k[13]、CDK9[23]直接作用，使它们去乙酰化，进而调控细胞转录。同时，SIRT7利用其催化活性，将H3K18Ac[28]、DDX21[27]、DDB1[17]、GABPβ1[14]、FKBP51[57]、NPM1[16]去乙酰化，H3K122去琥珀酰化[12]，从而影响相应的蛋白及其介导通路的生物学功能。其中，SIRT7使FKBP51去乙酰化促进了Akt去磷酸化，对PI3K-Akt信号通路产生影响。而SIRT7通过将H3K18去乙酰化可以抑制一些基因或者microRNA的转录，比如CDC4[77]、miR-34a[52]。
此外，SIRT7可与一些因子或者蛋白质机器直接相互作用，从而调节其功能。比如SIRT7通过不依赖其去乙酰化酶活性方式直接与HIF1α和HIF2α相互作用，从而抑制其表达水平和转录活性[18]。此外，SIRT7直接与UBF和B-WICH[22]、TFⅢC2-mTOR[24]复合体相互作用，从而影响细胞转录，但是是否依赖其去乙酰化酶活性尚未明晰。
3.2.2 SIRT7间接参与调控的因子及信号通路研究表明，SIRT7还对其他很多因子具有调控作用，但可能是通过间接作用来进行的。比如SIRT7对SAPK/JNK、p38、p53[29]、IL-12和IL-13[46]等起抑制作用。此外，SIRT7还会激活MAPK (Raf-MEK-ERK)[64]和NF-κB/P65[76]信号通路。然而，SIRT7是通过何种机制影响这些蛋白和通路的，还需要进一步的研究。
4 总结与展望随着研究不断深入，SIRT7表现得越来越重要，其逐渐成为sirtuins家族中又一研究热点。SIRT7通过其去乙酰化酶活性，参与RNA聚合酶的转录、rRNA转录与修饰、病毒感染、细胞代谢、细胞应激以及维持基因组稳定性等多种生理过程，进而维持细胞稳态。此外，SIRT7还可与p53、PAF53、NPM1、U3-55K、GABP-β1等因子相互作用，从而参与调控人类衰老和癌症等多种生理及病理进程，其有望成为一种新的疾病防治靶标。
但是，目前对于SIRT7的研究尚处于初级阶段，对其分子机制的研究还相对较少，还有很多问题有待研究解决。首先，目前研究发现只有miR-125a-5p、miR-125b、miR-3666、Mybbp1a、XBP1及TBP1对SIRT7有一定的调控作用，其他调控途径还有待深入研究。其次，SIRT7在许多疾病中起着重要的调节作用，但其所涉及的潜在通路机制还有待进一步的探讨。SIRT7能够抑制SIRT1的自乙酰化，但是与其他sirtuins蛋白的联系尚未明确。除此之外，SIRT7在肿瘤中的双重作用是否依赖于组织特异性以及肿瘤不同的发生阶段也需要进一步证明。为实现疾病的靶向治疗，SIRT7的特异性抑制剂或激活剂也有待进一步的研发。
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