生物工程学报  2021, Vol. 37 Issue (8): 2595-2602
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核受体(Nuclear receptors，NRs) 是一类转录因子超家族，广泛参与生物学过程的调节，如生长、分化、发育、代谢和稳态维持。核受体具有特征性的模块化结构，一般由5–6个同源结构域组成，包括高度保守的DNA结合域(DNA-binding domain，DBD)、配体结合域(Ligand-binding domain，LBD)、配体非依赖激活位点(Activation function 1，AF-1)、配体依赖激活位点(Ligand dependent activation function 2，AF-2) 和一段连接DBD和LBD的铰链区[1-2]。DBD负责将核受体定位于高度特异的DNA序列，LBD可识别特定的配体并与其结合转导上游信号，AF-1可不依赖配体结合而发挥调控基因转录的功能，AF-2与辅激活物和辅阻遏物的相互作用有关，铰链区影响细胞内运输和亚细胞分布[3]。核受体主要通过经典的基因反式激活和反式抑制模式来调控基因转录[2]。核受体家族可分为3大类，即类固醇激素受体、非类固醇激素受体和孤核受体。孤核受体是一类没有天然配体或尚未发现配体的核受体，其中包括了RORs、ERRs和COUP-TFs等。NR2F6是蛋白上游启动子转录因子(Chicken ovalbumin upstream promoter transcription factors，COUP-TFs) 的成员，属于孤核受体，也被称作EAR2、EAR-2、ERBAL2，位于染色体19p13.1.1上，编码高度保守的43 kDa蛋白[4]，最初在人类胎儿肝脏和小鼠胚胎中发现[5-6]，是T细胞发育的负调节因子[4]。目前对NR2F6的研究除了在免疫调节方面外，其与肿瘤发生发展的关系同样备受关注。
1 NR2F6的生理功能NR2F6几乎在所有人体主要组织、器官中均有表达，对生物学功能和基因表达调控起着重要的作用。NR2F6能结合多种反应元件从而调节基因转录(图 1A)。例如，NR2F6可通过与维甲酸受体/维甲酸X受体(Retinoid acid receptor/retinoid X receptor，RAR/RXR) 竞争性结合肾素增强子上的维甲酸反应元件(Retinoic acid response elements，RARE)，抑制内源性肾素表达[7]。有研究报道NR2F6是甲状腺激素受体(Thyroid hormone nuclear receptors，T3R) 的负调节因子，并可以抑制黄体生成素受体和其他基因的转录[8]。Zhu等通过酵母双杂交实验发现NR2F6与T3Rβ1之间有相互作用。NR2F6与T3Rβ1的这种相互作用增强了NR2F6与甲状腺激素反应元件(Thyroid hormone response element，TRE) 的结合，抑制了TRβ1与其结合，从而抑制了T3R下游基因的转录[9]。类似地，Chu等利用氯霉素乙酰转移酶(Chloramphenicol acetyltransferase，CAT) 报告基因，通过催产素/CAT报告结构共转染研究发现，NR2F6能与雌激素反应元件(Estrogen response element，ERE) 结合，抑制催产素基因启动子的转录活性[10]。维A酸相关孤核受体γt (Retinoic acid receptor-related orphan receptor γt，RORγt) 是TH17细胞分化的主要转录调控因子，IL-17和IL-22可诱导T细胞分化成TH17细胞。NR2F6能够与RORγt反应元件竞争性结合抑制RORγt与IL-17启动子的结合，从而调控IL-17的表达，进而影响TH17细胞的生成[11]。此外，Warnecke等研究表明NR2F6基因敲除的小鼠表现出一系列行为及生理缺陷，如昼夜节律异常、疼痛敏感性以及蓝斑发育异常，证实NR2F6在机体生长发育过程中起到调节作用[12]。NR2F6还与促炎/抗炎平衡、细胞分化和细胞命运决定密切相关[13]，有研究表明NR2F6和糖皮质激素受体在实验性变态反应性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE) 小鼠模型中对TH细胞分化有调节作用，证实了NR2F6能参与自身免疫的诱导和维持[14]。NR2F6能以同源二聚体或异源二聚体的形式参与细胞内复杂的生物学过程，Chan等发现BCL11A中一个新的特征基序(F/YSXXLXXL/Y)，它能促进与NR2E/F亚家族成员的选择性相互作用[15]，BCL11A和转录因子可以共同调控哺乳动物β-珠蛋白基因座的转录，这一相互作用对珠蛋白基因座转录调节具有重要意义。ARP1在大脑中高度表达，通常被认为是一种转录抑制因子。Avram等通过酵母双杂交实验发现NR2F6与ARP1之间有相互作用。ARP1和NR2F6在溶液中反应元件形成异二聚体，其效率和特异性与两种受体组成的同型二聚复合体不同[16]，ARP1和NR2F6之间的异二聚体相互作用可能是孤核受体信号转导的一个独特途径。
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| 图 1 NR2F6在不同种类细胞中的生物学功能 Fig. 1 Biological functions of NR2F6 in different type of cells. (A) Biological functions of NR2F6 in normal cells. NR2F6 acts as a transcriptional repression factor. NR2F6 usually binds to specific response elements with other transcription coregulators in dimer or in complex to suppress downstream genes transcription. (B) Immune functions of NR2F6. NR2F6 acts as an intracellular transcriptional checkpoint. NR2F6 mainly negatively regulates the expression of various immune cytokines and the maturation process of T cells in immune cells. (C) Multiple functions of NR2F6 in cancer cells. Upregulation of NR2F6 is observed across many cancer types, which indicates a poor prognosis. Some non-coding RNAs play various roles in NR2F6 regulation in tumors. Besides, NR2F6 may have a dual effect on chemotherapy resistance. |
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在生理条件和免疫调节如T细胞成熟分化过程中，NR2F6常常表现出转录抑制的功能，作为负调控因子行使转录调控作用。而在病理条件如肿瘤中，由于NR2F6本身的表达异常或其辅助因子的异常调控，表现出转录激活的功能。
2 NR2F6与肿瘤 2.1 NR2F6与肿瘤靶向免疫治疗免疫系统在肿瘤免疫监视中起着重要作用，免疫细胞通过识别突变细胞特异性抗原，杀伤并及时清除体内异常细胞。为了避免免疫系统的攻击，肿瘤细胞则发展出不同的机制来逃避免疫监视，即免疫逃逸[17]。免疫逃逸或抑制长期以来被认为是肿瘤形成和发展的关键步骤，同时也为肿瘤治疗提供了新的思路。靶向免疫检查点分子一直是免疫治疗的主要焦点，程序性细胞死亡蛋白1 (Programmed cell death protein 1，PD-1) 及其配体(The ligand of programmed cell death protein 1，PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4) 是经典的免疫检查点分子[18]。NR2F6作为一种新的细胞内免疫检查点，能负调控T细胞受体/CD28介导的关键转录因子的反式激活，如活化T细胞核因子(Nuclear factor of activated T cells，NFAT)和活化蛋白1 (Activator protein 1，AP-1) (图 1B)，已有报道表明NR2F6是一种调节蛋白，可以促进小鼠模型中自发性肿瘤和可移植性肿瘤的增殖[3]。NR2F6基因敲除，特别是结合已建立的癌症免疫检查点阻断，可有效延缓肿瘤进展并提高实验性小鼠肉瘤模型的存活率[19]。有研究表明CRISPR/Cas9介导的NR2F6敲除联合靶向PD-L1或CTLA-4在过继性细胞治疗(Adoptive cell therapy，ACT) 中显著延缓了可移植结肠癌细胞系MC38肿瘤的生长速度并取得了较高的生存率，进一步证实NR2F6在肿瘤发展过程中对T细胞的抑制作用[20]。Hermann-Kleiter等利用T细胞过继转移疗法，将NR2F6缺陷T细胞输入到荷瘤免疫小鼠体内，观察到小鼠体内肿瘤生长速度明显减缓，这表明NR2F6基因敲除能显著提高转基因TRAMP前列腺癌小鼠模型的存活率[21]。在非小细胞肺癌中，NR2F6敲除可延缓非小细胞肺癌细胞的增殖、迁移、侵袭，增强细胞凋亡能力，进而提高小鼠模型的存活率[19]。CD155可以与神经胶质瘤中的其他检查点蛋白(如PD-L1、B7-H2、NR2F6、GITR) 发生积极的协同作用。这一发现提示靶向CD155联合NR2F6在内的多检查点阻断在治疗神经胶质瘤方面具有潜在的应用价值[22]。这些研究表明经基因改造的过继性细胞治疗和多免疫检查点阻断是肿瘤潜在的个性化治疗方案，从而为肿瘤治疗提供新的思路。
已有大量的研究表明，NR2F6与多种癌症有明显的相关性，NR2F6在人类卵巢癌[23-24]、宫颈癌[23-24]、淋巴瘤[25]、白血病[24]、胃腺癌、子宫内膜癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺侵袭性癌组织[25]和结直肠癌[25]等多种肿瘤中的表达明显高于非肿瘤组织，表明NR2F6参与肿瘤细胞增殖和凋亡过程(NR2F6与癌症的关系见图 1 C)。
2.2 NR2F6与肝癌Wang等[23]通过生物信息学筛选发现circRHOT1 (Hsa_circRNA_102034) 在肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC) 组织中高表达，且其高表达的患者预后不良。TIP60是MYST (MOZ，YBF2，SAS2和TIP60) 乙酰转移酶家族成员，可作为转录调控因子结合核激素受体如雄激素受体、雌激素受体[26]，也可通过蛋白质乙酰化修饰调节蛋白质活性及功能，进而调控细胞凋亡、代谢、自噬、损伤修复等一系列生物学过程[27]。用生物素标记的circRHOT1特异性探针进行RNA pull-down实验发现，circRHOT1将TIP60招募到NR2F6启动子上，并启动了NR2F6的转录，最终促进HCC的进展。敲除NR2F6基因抑制了肝癌细胞的生长、迁移和侵袭能力，而circRHOT1基因敲除的肝癌细胞中过表达NR2F6能挽救肝癌细胞的增殖和转移能力，表明circRHOT1通过招募TIP60形成复合物启动NR2F6表达来促进HCC的发展和进展，由于在HCC患者中很难特异性调控circRHOT1，因此靶向抑制NR2F6为HCC提供了一个潜在的、可行的治疗方案。
2.3 NR2F6与肺腺癌肺癌最常见的亚型是非小细胞肺癌，肺腺癌占肺非小细胞肺癌的绝大部分，miR-142-3p是肺腺癌中一种已知的肿瘤抑制因子[28]，Jin等发现miR-142-3p在肺腺癌组织和细胞中低表达，并且能抑制肺腺癌细胞增殖、迁移、侵袭，促进其凋亡；他们利用TargetScanHuman 7.2数据库预测miR-142-3p的潜在靶点，发现miR-142-3p在NR2F6的3′非翻译区有结合位点；通过双荧光素酶报告实验证实miR-142-3p可以直接与NR2F6的3′非翻译区结合，抑制NR2F6的表达，从而抑制肺腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭，增强细胞凋亡能力[29]。已有研究表明NR2F6敲除可延缓非小细胞肺癌的进展，进而提高小鼠模型的存活率，但NR2F6与肺腺癌的调控关系尚未见报道。这项研究为NR2F6在肺腺癌增殖、侵袭、转移中的作用提供了理论依据，为NR2F6与肺腺癌的进一步研究提供了方向与启示。
2.4 NR2F6与卵巢癌NR2F6在卵巢癌中表达上调，NR2F6高表达患者的总生存时间相比NR2F6低表达患者的总生存时间更短[24]。Li等探究了NR2F6在上皮源性卵巢癌(Epithelial ovarian cancer，EOC) 顺铂耐药中的生物学作用。通过生物信息学、荧光素酶检测、染色质免疫共沉淀和免疫沉淀法分析NR2F6促进EOC的耐药机制。实验提示NR2F6通过持续激活Notch3信号通路，导致EOC肿瘤耐药。γ分泌酶抑制剂(Gamma-secretase inhibitors，GSI) 通过阻断Notch通路，可以提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性，提示NR2F6也可能是EOC顺铂耐药的潜在治疗靶点。因此，同时抑制NR2F6和进行以GSI和顺铂为基础的化疗可能为NR2F6过度表达的EOC治疗提供新方向[30]。Zhang等通过数据挖掘和队列研究发现NR2F6在乳腺癌紫杉醇耐药细胞中低表达，通过荧光素酶报告实验发现NR2F6能在血小板衍生生长因子受体B (Platelet-derived growth factor B receptor gene，PDGFRB) 上招募HDAC2，抑制PDGFRB的转录从而维持NR2F6对乳腺癌紫杉醇耐药的化疗敏感性[31]。这些研究提示NR2F6在乳腺癌耐药中发挥着双重作用。
2.5 NR2F6与宫颈癌Niu等检测了NR2F6在宫颈癌细胞系和宫颈癌组织中的表达水平，以探究NR2F6表达与宫颈癌早期预后及临床病理特征的相关性。在宫颈癌细胞和临床组织中，NR2F6的mRNA和蛋白表达明显高于永生化鳞状细胞和邻近的非癌性宫颈癌组织。与NR2F6水平较低的患者相比，早期宫颈癌患者的总体生存期和无病生存期较短。单因素和多因素分析表明，NR2F6表达量高低是宫颈癌早期生存的独立预后因素。提示NR2F6可能是一种新的宫颈癌预后生物标志物和潜在的治疗靶点[4]。
2.6 NR2F6与其他癌症Li等研究表明NR2F6在结直肠癌的发生发展中起着重要的作用，NR2F6在结直肠癌中表达上调，抑制NR2F6表达可诱导结肠癌细胞凋亡，抑制异种移植瘤生长[32]。因此，开发能够抑制NR2F6表达或转录活性的特异性化学物质是治疗结直肠癌的一种潜在的治疗策略。同样有研究表明外源性表达NR2F6可促进急性髓系白血病(Acute myelocytic leukemia，AML) 细胞的生长，防止终末分化相关的增殖停滞[33]。Ichim等研究发现NR2F6不仅参与正常造血干细胞的自我更新，还是骨髓增生异常综合征的一种致癌基因，NR2F6高表达会导致骨髓发育不良，进而发展为急性白血病[34]。这些研究增加了天然或合成的NR2F6拮抗剂配体作为抗白血病治疗的可能性，这将在自体或异体造血干细胞移植中具有巨大的应用价值。NR2F6低表达是膀胱癌总生存预后不良的独立因素[35]，Okegawa等发现一些孤核受体能参与膀胱癌的进展，NR2F6能促进膀胱癌细胞体外生长，这一发现与NR2F6在白血病中的结论一致[36]。Klapper等对383例头颈部鳞状细胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC) 患者进行了大规模队列研究，其中22.4%发生了局部复发；应用免疫组织化学方法分析NR2F6的表达，并进行临床相关性分析；发生局部复发的原发性肿瘤中NR2F6的表达水平高于未发生局部复发的原发性肿瘤，提示NR2F6可作为HNSCC患者无复发生存的独立预后因素[37]。
目前对NR2F6在肿瘤中的研究主要集中于促进肿瘤发生发展与肿瘤免疫方面，我们推测NR2F6作为核受体的重要成员之一，在肿瘤中的作用会更加复杂和多样化，例如化疗耐药与内分泌调节等方面。笔者课题组通过大规模蛋白质组学及生物信息学分析，筛选出NR2F6核受体与顺铂化疗耐药具有一定相关性，并在乳腺癌细胞系中进行了初步验证，提供了NR2F6在肿瘤耐药方面的一个新的研究思路。
3 总结与展望综上所述，NR2F6在多种肿瘤中表达上调，NR2F6敲除可以明显延缓肿瘤模型疾病的进展。NR2F6作为多种肿瘤的独立预后因素，与肿瘤发生发展有着密切联系。已有研究揭示了NR2F6的部分作用机理，如circRHOT1可以通过促进NR2F6的转录来调控肝癌的增殖与侵袭能力，miR-142-3p通过抑制NR2F6的表达从而抑制肺腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。NR2F6与肿瘤的密切联系为下一步深入探究NR2F6在其他实体肿瘤和血液肿瘤中的作用机理提供了理论依据。也有报道表明NR2F6与肿瘤耐药有关，如NR2F6通过持续激活Notch3信号通路，从而导致EOC肿瘤耐药。这些研究进一步揭示了NR2F6可作为肿瘤治疗的潜在靶点。然而目前对NR2F6与肿瘤调控关系的研究局限于细胞、动物实验，将其应用到临床上仍需要深入探索与研究。并且，目前关于NR2F6在肿瘤中的作用机制研究较少，多数研究仅将其异常表达与临床特征相关联，并未深入解释其作用机理，NR2F6作为转录因子调控肿瘤进展的机制复杂，在不同肿瘤中的作用机制也不尽相同，进一步丰富和完善NR2F6的调控网络和作用靶点为逆转肿瘤化疗耐药以及肿瘤靶向治疗提供新的思路，这将具有极大的研究价值与临床效益。
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