2022, Vol. 38
表1(Table 1)
IFN-λ家族基因遗传多态性与HBV感染、病毒复制及清除的关系
http://dx.doi.org/10.13345/j.cjb.210310
中国科学院微生物研究所、中国微生物学会主办
中国科学院微生物研究所、中国微生物学会主办
文章信息
- 郑克溪, 张阿梅
- ZHENG Kexi, ZHANG A-Mei
- IFN-λ家族基因遗传多态性与HBV感染、病毒复制及清除的关系
- Correlations between genetic polymorphism of IFN-λ family gene and HBV infection, virus replication and clearance
- 生物工程学报, 2022, 38(3): 893-902
- Chinese Journal of Biotechnology, 2022, 38(3): 893-902
- 10.13345/j.cjb.210310
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文章历史
- Received: April 26, 2021
- Accepted: July 16, 2021
引用本文
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郑克溪, 张阿梅. IFN-λ家族基因遗传多态性与HBV感染、病毒复制及清除的关系. 生物工程学报, 2022, 38(3): 893-902
ZHENG KX, ZHANG AM. Correlations between genetic polymorphism of IFN-λ family gene and HBV infection, virus replication and clearance. Chinese Journal of Biotechnology, 2022, 38(3): 893-902.
IFN-λ家族基因遗传多态性与HBV感染、病毒复制及清除的关系
昆明理工大学 生命科学与技术学院，云南 昆明 650500
摘要：乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV) 感染是一个严重的全球性公共卫生问题。HBV感染后会引发肝炎，可进一步发展为肝硬化甚至恶化为肝癌。干扰素λ (interferon λ, IFN-λ) 是干扰素家族的成员之一，是抗病毒防御的重要细胞因子。IFN-λ家族包括4个成员，分别为IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3和IFN-λ4，已有研究表明该家族基因的遗传多态性与HBV的复制和患者的治疗效果具有相关性。文中从遗传易感的角度总结了IFN-λ家族基因多态性在HBV的感染、患者的病程进展和治疗效果中扮演的角色，从而进一步了解其遗传多态性在HBV感染及其病程中的作用，为HBV感染的预防与患者的治疗提供理论基础，为该类细胞因子作为抗HBV药物的研发提供参考。
关键词：乙型肝炎病毒 干扰素λ 病程进展 治疗效果
Correlations between genetic polymorphism of IFN-λ family gene and HBV infection, virus replication and clearance
Faculty of Life Science and Technology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, Yunnan, China
Abstract: Hepatitis B virus (HBV) infection is one of the most serious public health problems. HBV infection could lead to hepatitis B, and even further develop into hepatic cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Interferon lambda (IFN-λ) is a member of the interferon (IFN) family and an important cytokine for antiviral defense. There are four members in IFN-λ family, including IFN-λ1, IFN-λ2, IFN-λ3, and IFN-λ4. The genetic polymorphisms in the IFN-λ genes are associated with HBV replication and treatment response of HBV patients. In this review, we summarized the roles of genetic polymorphisms of the IFN-λ genes played in HBV infection, disease progression and treatment, with the aim to better understand their function. This review could serve as a reference for the HBV prevention and treatment of HBV patients, as well as for future clinical usage.
Keywords:
hepatitis B virus interferon λ progression of disease treatment effect
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV) 是导致乙型肝炎的病原体，该病毒属嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属，其基因组较小，约3 200 bp。HBV进入细胞后，形成共价闭合双链环状结构(covalently closed circular DNA, cccDNA)。cccDNA是一类高度稳定的DNA，且在细胞内持续存在时间较久(可长达几年)，因此导致HBV感染者的抗病毒治疗效果不佳。HBV感染是全球范围的严重公共卫生问题[1]，据世界卫生组织(World Health Organization, WHO) 统计，到2015年全球约有3.25亿人感染病毒性肝炎，其中2.57亿人被检测为乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg) 阳性，即慢性乙肝感染(chronic hepatitis B, CHB)[2]。亚洲和非洲是人口密度较高的地区，全球约60%的人口生活在该地区，且这些地区的国家多数为发展中国家，由于人们的生活水平和医疗条件等限制，导致这些地区HBV感染率和流行率相对较高。部分HBV感染者经过急性感染期后会自愈，而另外一部分会进展为慢性HBV感染，少数甚至发展为肝硬化或肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)[3]。虽然我国已普及婴幼儿免费接种乙肝疫苗的政策，但由于我国人口基数较大，且偏远落后地区医疗条件限制等因素，导致我国仍属于乙肝大国。目前临床上常用的治疗HBV感染的药物为干扰素α (interferon alpha, IFN-α) 和聚乙二醇干扰素(peginterferon, PegIFNs)，替诺福韦(tenofovir) 和恩替卡韦(entecavir) 新型抗病毒药物治疗效果优于干扰素，具有靶向性好、耐药屏障高、副作用少等优点，可被用于长期抗HBV的治疗用药[4]。
HBV感染、患者病程进展和治疗效果受到多方面因素的影响，生活环境和习惯、病毒载量和宿主的遗传因素等均可能影响HBV的致病。宿主的免疫遗传易感因素在HBV感染、病程进展和治疗效果中具有至关重要的作用。已有研究表明，人类白细胞抗原(human leukocyte antigens, HLAs)、细胞因子、趋化因子基因、toll样受体(toll-like receptor, TLRs) 等的遗传多态位点与HBV感染等具有相关性[5]。全基因组关联分析(genome-wide association studies, GWAS) 结果表明，宿主遗传变异与慢性HBV感染密切相关[6]。Ⅲ型干扰素(interferon lambda, IFN-λ) 是一类具有抗病毒和免疫调节等功能的细胞因子，由于IFN-λ的受体分布具有组织和细胞特异性，其抗病毒能力受到一定限制，但其受体在肝细胞中表达[7]，因此IFN-λ可以作为潜在HBV感染的治疗用药。本文对HBV感染者IFN-λ家族基因的遗传易感性研究进行了总结，以期为后续的个体化治疗和药物研发奠定理论基础。
1 IFN-λ基因家族成员组成及其功能干扰素(interferon, IFN) 是1957年Isaacs等在研究流感病毒时发现的第一个细胞因子[8]，是一类具有抗病毒功能的可溶性糖蛋白[9]。干扰素分为3种类型，即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型干扰素。Ⅰ型干扰素家族包括IFN-α和IFN-β，Ⅱ型干扰素包括IFN-γ，而IFN-λ属于Ⅲ型干扰素家族成员[10]，该家族包括较早发现的IFN-λ1 (IL-29)、IFN-λ2 (IL-28A) 和IFN-λ3 (IL-28B)[9-11]，以及近几年发现的IFN-λ4[12]。虽然各类干扰素均具有广谱抗病毒的生物学功能，但是不同类型干扰素的作用方式存在差别[13]。
IFN-λ家族的基因均位于人类19号染色体q13.13区，其编码产物与受体识别后发挥其生物学活性。IFN-λ家族受体的组成形式与IFN-α/β家族存在较大差别，IFN-α/β家族受体由IFN-α/β受体1 (interferon alpha receptor 1, IFNAR1) 和2 (IFNAR2) 两个同源亚基组成，而IFN-λ家族受体是由干扰素λ受体1 (interferon lambda receptor 1, IFNR1) 和白介素10受体2 (interleukin-10 receptor 2, IL-10R2) 组成的异源二聚体[7]。除IFN-λ4以外，IFN-λ家族成员的蛋白序列具有较高的同源性，IFN-λ1与IFN-λ2和IFN-λ3的同源性分别为81%和96%[10]。虽然IFN-λ3与IFN-λ4的基因编码序列有重叠部分，但由于遗传变异位点导致的剪切方式发生改变，二者之间的蛋白序列同源性仅为30%[12-14]。
虽然IFN-λ家族与IFN-α/β家族成员识别的受体不同且差异较大，但二者均主要激活Janus激酶/信号转导与转录激活子(Janus kinase- signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT) 信号通路[7]，因此其在功能上与Ⅰ型IFN (IFN-α和IFN-β) 相似，无论在体外还是体内均具有较强的抗病毒、抗肿瘤活性及免疫调节等功能[10]，该家族蛋白可通过与表达IFN-λ受体的多种靶细胞的配体相互识别，激活相应的抗病毒信号通路[15]。不同研究人员对小鼠感染模型的研究结果表明，IFN-λ家族成员具有广谱的抗病毒功能，包括抑制流感病毒[16]、神经侵入性西尼罗河病毒感染[17]、抑制人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV) 的复制[18]等。由于IFN-λ相较于IFN-α具有副作用小的优点，所以IFN-λ成为近些年抗病毒先天免疫研究的焦点之一。
IFN-λ与多种传染性疾病的感染和炎症发展具有相关性。Chen等通过研究发现，IFN-λ1通过直接激活JAK-STAT信号通路影响核因子-κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB) 的转运，从而抑制破骨细胞释放促炎因子及NOD样受体蛋白3 (nucleotide-binding oligomerzation domain-like receptor protein 3, NLRP3) 炎性小体的形成[19]。2020年，Li等的研究数据表明，IFN-λ2和IFN-λ3可以诱导干扰素刺激基因(interferon stimulated gene, ISGs) 的表达从而限制狂犬病毒的感染，通过降低病毒透过血脑屏障的能力，以减少病毒引起的神经性炎症，从而减弱其致病性[20]。除此之外，GWAS的研究结果提示IFN-λ3基因的遗传多态性与丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV) 感染者的病毒自发清除率及治疗后病毒清除率具有相关性[21-22]。2013年，Prokunina-Olsson等首次报道了IFN-λ4，该蛋白是否表达受到宿主基因遗传多态性的影响，当单核苷酸多态位点(single nucleotide polymorphism, SNP) rs11322783为等位基因ΔG时，IFN-λ4正常表达；而该位点等位基因TT导致移码突变而使该基因失活[12]。IFN-λ4可以诱导ISGs的表达，促进信号转导和转录激活因子1 (signal transducers and activators of transcription 1, STAT1) 和2 (STAT2) 的磷酸化，从而激活其信号通路发挥抗病毒作用[23]。但Eslam等和Ray通过分析肝炎和肝纤维化患者的IFN-λ3和IFN-λ4联合区域后，认为IFN-λ3是该区段功能的执行者，而IFN-λ4似乎未针对这类患者发挥作用[24-25]。
2 IFN-λ具有抑制HBV复制和增殖的作用由于IFN-λ在肝脏中的表达量较高，且其具有较强的抗病毒和免疫调节功能，因此在病毒性肝炎特别是HBV感染中发挥较重要的作用。慢性HBV感染是导致重症肝病的主要原因之一，其病程进展一般分为4个阶段：免疫耐受阶段(immune tolerant, IT)、免疫活性阶段(immune active, IA)、非活动性慢性乙型肝炎(inactive chronic hepatitis B, ICH) 阶段和乙型肝炎e抗原阴性(hepatitis B e antigen (HBeAg)-negative, ENEG) 肝病阶段。IFN-λ在不同阶段的慢性HBV感染者中功能存在一定的差异。2017年，Romani等分析了HBV感染患者4个不同阶段的37个免疫相关基因的表达情况，发现IFN-λ2和IFN-λ3的mRNA表达水平在IT阶段升高，而在IA阶段降低，该差异表达可能协助调整对慢性HBV患者病程进展不同阶段的用药[26]。
研究人员对IFN-λ抑制HBV复制和增殖的机制展开了大量的研究。2005年，Robek等用不同剂量IFN-λ处理可感染HBV的小鼠永生化肝细胞系(HBV-Met)，检测IFN-λ对HBV复制的抑制作用，结果证实IFN-λ可以诱导ISGs的表达，从而发挥抑制HBV复制的功能[27]。随后，该研究组发现IFN-λ对HBV的抑制作用机制与其他干扰素类似，通过阻止细胞质中HBV衣壳的形成进而抑制HBV的复制[28]。Sun等发现IFN-λ1与重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和重组人白细胞介素4联合使用可以诱导慢性HBV感染青少年的树突状细胞(dendritic cell, DCs) 成熟，促进DC抗原呈递能力，增强宿主清除HBV的免疫能力[29]。Bockmann研究小组通过比较人原代肝细胞和HepaRG细胞中Ⅰ型和Ⅲ型IFN的抗HBV作用是否存在差别，发现IFN-λ1和IFN-λ2与IFN-α均能有效诱导HBV cccDNA的降解[30]。
IFN-λ3是目前研究较多的IFN-λ家族成员，Makjaroen等用IFN-λ3处理稳定复制HBV的人肝癌细胞系(HepG2.2.15) 后发现，IFN-λ3的处理导致HBV转录本和细胞内HBV DNA水平降低，随后对其进行定量蛋白组学分析，证实IFN-λ3通过诱导抗病毒基因的表达从而抑制了HBV的复制[31]。Yamada等同样用IFN-λ3对HepG2.2.15细胞进行处理，证实IFN-λ3降低了HBV cccDNA的合成，并且HBsAg和乙型肝炎核心抗原(hepatitis B core antigen, HBcAg) 的表达量均有所减少，且其减少量与IFN-λ3的剂量成正比[32]。Guo等进行了类似的研究得到同样的结论[33]。2014年，Cao等研究了白细胞介素27 (interleukin, IL-27) 和IFN-λ1是否对HBV复制存在影响作用，结果显示在IFN-α的介导下，IL-27和IFN-λ1协同作用从而抑制了HBV蛋白的表达及病毒衣壳蛋白DNA的复制[34]。以上细胞实验结果提示，IFN-λ在细胞水平既有直接抑制HBV增殖的能力，又可以通过诱导其他抗病毒蛋白的表达，从而增强机体清除HBV的能力。
HBV感染的动物模型中IFN-λ表达情况及作用机理的研究相对较少，以转基因小鼠模型研究为主。2010年，Pagliaccetti等报道IFN-λ2在转基因小鼠肝脏中具有较弱的抗HBV活性，而人血清中IFN-λ2的抗HBV活性更低，可能由于血液蛋白酶对IFN-λ2具有较强的消化作用[28]。Giersch等证实了IFN-α和IFN-λ能够有效降低HBV感染的转基因小鼠中HBsAg水平[35]。以上研究表明，IFN-λ家族成员无论在细胞水平还是动物水平均对HBV复制具有明显的抑制作用，且其抗HBV的机制具有多元化特点，为抗HBV新药的研发奠定了基础。
Cheng等的研究结果指出，HBV感染不是通过激活肝细胞的IFN路径发挥抗病毒作用，而是通过刺激巨噬细胞进而激活天然免疫途径，但这一免疫过程的前提条件是较高滴度的HBV感染；同时，作者表明虽然HBV感染不能激活IFN抗病毒途径，但其同样不能阻止IFN激活途径发挥抗病毒作用[36]。在HBV与HCV共感染的患者中，当IFN信号通路被抑制时，HBV的抑制作用被减弱，表明IFN信号通路在抗HBV病毒增殖中具有重要作用，且其下游产生的细胞因子具有评估HBV再激活的临床价值[37]。以上研究结果提示，虽然HBV感染可能不会激活机体的IFN途径进而抑制感染，但IFN药物的应用和其他因子对该信号通路的激活，对抑制HBV的复制、增殖及临床评估具有重要功能。
HBV可与其他病毒合并感染进而导致症状加重，由于丁型肝炎病毒(hepatitis D virus, HDV) 在体内生长的生命周期需要HBV的参与，且可导致较严重的肝病，因此研究二者合并感染尤为必要。2018年，Zhang等发现在黑色素瘤分化相关基因5 (melanoma differentiation- associated gene 5, MDA5) 的介导下，HDV能有效激活IFN-β和IFN-λ及其下游ISGs的表达，但IFN却不能有效抑制HDV的复制[38]。HDV感染导致IFN-β和IFN-λ的水平升高，使HBV抗原表位的表达增加，进而激活了针对HBV的细胞毒性T细胞，发挥其免疫辅助的生物学功能[39]。由此可见，HDV能增强IFN表达进而刺激机体免疫反应，发挥抑制HBV复制的效果，进一步研究后有望成为辅助HBV治疗的措施之一。
3 IFN-λ基因遗传多态性与HBV的感染和致病具有相关性研究人员就IFN-λ基因的遗传多态性(即单核苷酸多态位点，single nucleotide polymorphism, SNP) 是否与HBV感染及致病具有相关性展开了研究。由于IFN-λ3的SNP位点rs12979860和rs8099917与HCV的感染和病毒清除率具有相关性，因此也是HBV感染人群中较常研究的遗传变异。这两个SNPs的基因型与IFN-λ3的表达水平具有相关性，Grzegorzewska等研究发现rs8099917位点TT基因型的血液透析(hemodialysis, HD) 患者表现出较高的IFN-λ3水平，但rs12979860的基因型不影响IFN-λ3的表达水平[40]。随后，该研究小组分析了HD治疗患者编码吲哚胺2, 3-双加氧酶(indoleamine 2, 3-dioxygenase, IDO) 的IDO1基因和IFN-λ4的SNPs是否影响HBV疫苗接种者或HBV感染者抗-HBs产生的能力，发现IDO1的SNP与抗-HBs的产生无相关性，但IDO1基因和IFN-λ4的SNP基因型互作与抗-HBs的滴度水平具有相关性[41]。同样地，IFN-λ4的rs368234815位点基因型与抗-HBs的滴度水平具有相关性，∆G/∆G基因型的HBV疫苗接种人群或感染者不易产生高滴度的抗-HBs，因此该位点的基因型可以用来预测宿主对HBV疫苗接种的应答反应[42]。
2017年，Song等在中国云南人群HBV感染患者中进行IFN-λ3的遗传变异分析，未发现SNPs rs12979860、rs8099917和rs12980275的基因型和等位基因型与HBV感染有关，但证实白细胞(leukomonocyte, LYM) 水平与rs12979860和rs12980275的基因型具有相关性，推测LYM水平可能受到该基因遗传变异的影响，从而影响病程进展[43]。随着对HBV感染者IFN-λ基因多态性研究的增多，对其进行Meta分析的报道也越来越多。2016年，Zhang等分析发现IFN-λ3 rs8099917的基因型TT可能与HBV感染导致的HCC风险降低相关，而rs8099917等位基因G和rs12979860的TT基因型则可能会增加HBV导致的HCC的风险[44]。Qin等的分析结果证实了Zhang等的结论，并且发现IFN-λ3 rs12979860的CC基因型也能预防由HBV引起的HCC[45]。然而，最近的Meta分析结果显示无论是亚洲人群还是中国人群，IFN-λ3的rs12979860、rs12980275和rs8099917多态性均与HBV感染患者的临床结局无关[46]。因此，需要在不同的人群中开展研究，以分析不同种族或民族间遗传易感因素与HBV感染的相关性。
IFN-λ基因多态性除了与HBV感染后患者的免疫应答、病程进展及其导致的肝细胞癌具有相关性外，也可能通过与其他基因相互联合作用影响HBV患者的自发性病毒清除率。2017年，Chen等在中国人群中分析了397名HBV相关的慢性肝病患者、434名HBV感染后自发清除者和238名健康个体的IFN-λ4基因多态性，未发现IFN-λ4的SNP与HBV感染及自发清除之间的相关性。但他们证实了HLA-DQ基因的rs9275319和IFN-λ4基因的rs12971396和rs12979860位点具有SNP-SNP互动作用从而影响HBV的感染与患者的自发清除[47]。Ma等收集了3 128位汉族受试者(分别为健康对照组、HBV自然清除组、CHB组、肝硬化组和HCC组) 进行IFN及其受体基因的基因型分析，推测IFN-λ4基因中的3个SNP位点rs12971396、rs8113007和rs7248668可能是HBV感染及其导致的肝病病程进展的重要易感因素，并且为其他干扰素基因遗传变异(如IFNA1、IFNA2、IFNLR1和IFNAR2等) 预测宿主HBV感染的结局提供了强有力的证据[48]。
目前针对IFN-λ3和IFN-λ4基因遗传变异与HBV感染、病毒复制及自然清除率间关系的研究相对较多，但在不同的人群研究结果具有一定的差异性，因此有必要扩大研究对象进一步验证其作用。同时，可以对具有统计学差异的SNP位点的不同基因型构建相应的质粒(如外显子差异表达质粒、启动子区域质粒等) 进行细胞和动物水平的功能研究，判断该差异SNP位点是否对HBV的感染、增殖及病毒清除具有影响作用，进而分析其发挥功能的生物学途径。此外，需要扩展研究IFN-λ家族的另外2个基因，从而深入分析该家族基因在HBV感染中的作用，为抗HBV新药的研发奠定理论基础。
4 IFN-λ基因多态性与HBV感染患者治疗效果的研究进展IFN-α和PegIFNs是临床上治疗慢性HBV患者的常用药物，而IFN-λ基因遗传变异已被证实与患者的HBV自发清除具有相关性，那么是否该基因的SNP位点基因型或等位基因型也参与到药物治疗后的病毒持续应答反应(sustained virological response, SVR) 呢? 2012年，Sonneveld等收集了欧洲和亚洲11家医院205例接受PegIFN治疗的乙肝e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg) 阳性的乙肝患者，研究其IFN-λ3基因SNP与PegIFN治疗后血清HBeAg变化的关系，发现IFN-λ3基因rs12980275和rs12979860的基因型与患者血清中HBeAg的阳性率有相关性[49]。然而，Galmozzi等在日本及中国人群中进行了类似的研究，却未得到与Sonneveld等相同的结论，这可能是由研究对象、样本选择及治疗后的回访持续性等因素导致的差异，因此需要进一步的研究与证实[50]。
Domagalski等分析了52名接受PEG-IFNα-2a治疗的白种人儿童CHB的IFN-λ3和寡腺苷酸合成酶(oligoadenylate synthetase, OAS) 基因OAS的遗传变异，结果显示IFN-λ3基因的rs12979860和寡腺苷酸合成样酶(oligoadenylate synthetase like, OASL) 基因OASL的rs10849829以及OAS其他基因4个SNP构建的单倍型与接受干扰素治疗的儿童CHB的临床转归具有相关性[51]。然而，Wei等进行了类似研究后，却未证实IFN-λ3多态性影响CHB患者的PegIFNα-2a治疗效果[52]。最近，Vergori等测定了70名慢性HBV患者(80%白种人) IFN-λ3的6个SNPs (rs12980275、rs8105790、rs8099917、rs7248668、rs12979860和rs10853728) 的基因型，结合患者的HBsAg水平、HBV病毒载量和HBV基因型进行分析，结果显示IFN-λ3的SNP基因型与HBsAg水平具有相关性[53]。总而言之，不同研究组对IFN-λ3遗传变异与HBV感染者PegIFNs的SVR的相关性研究结论不一致，很可能与样本量、患者特征(包括种族和民族)、HBV基因型以及治疗方案的差异有关(表 1)，还需进一步深入研究与探讨。
表 1 IFN-λ家族基因遗传易感性与HBV感染的相关性研究总结
Table 1 Correlations between IFN-λ family genetic polymorphisms and HBV infection
| SNP | Wild-type/ variant allele | Population | Samples | Patient characteristics | HBV genotypes | Association with HBV (Yes/No) | References |
| IFN-λ3 | |||||||
| rs12979860 | C/T | European and Asian | 205 | + | A, B, C, D | Yes | [49] |
| Caucasian | 52 | – | –b | Yes | [51] | ||
| Asian and Caucasian | 701 | +, – | A, B, C, D | No | [52] | ||
| Caucasian | 70 | –a | D | Yes | [53] | ||
| rs12980275 | A/G | European and Asian | 205 | + | A, B, C, D | Yes | [49] |
| Asian and White | 701 | +, – | A, B, C, D | No | [52] | ||
| Caucasian | 70 | –a | D | Yes | [53] | ||
| rs8099917 | T/G | Asian and Caucasian | 701 | +, – | A, B, C, D | No | [52] |
| Chinese Han | 140 | –a | –b | Yes | [56] | ||
| rs8105790 | T/C | Caucasian | 70 | –a | D | Yes | [53] |
| IFN-λ4 | |||||||
| rs368234815 | ∆G/TT | Thai | 254 | +, – | B, C | No | [54] |
| European | 126 | – | D | Yes | [55] | ||
| Chinese Han | 140 | –a | –b | No | [56] | ||
| rs117648444 | C/T | European | 126 | – | D | Yes | [55] |
| a: no survey about patient characteristics; b: no survey about HBV genotypes; +: HBeAg-positive; –: HBeAg-negative. | |||||||
除IFN-λ3外，IFN-λ4基因SNP rs368234815的多态性也常被用于研究CHB患者PegIFNs治疗效果的评估。Limothai对254名泰国HBV感染患者(107例HBeAg阳性和147例HBeAg阴性) 的rs368234815进行基因型测定，分析其与患者PegIFNs治疗效果的相关性，结果未发现二者之间具有显著相关性[54]。2017年，Galmozzi等对接受了PegIFNα治疗的126例欧洲HBeAg阴性的CHB患者进行基因组DNA测序分析，评估IFN-λ4的多态性与患者HBsAg水平的关系，发现IFN-λ4基因SNP位点rs368234815和rs117648444基因型的联合分析将有助于预测HBsAg阴性CHB患者的IFN治疗效果[55]。张迎明等分析了CHB患者IFN-λ3和IFN-λ4基因多态性对抗病毒治疗应答效果的影响，结果认为IFN-λ4基因的多态性可能对预测CHB患者的抗病毒治疗无明显的指导意义[56]。由此可见，IFN-λ4基因的遗传易感因素在不同人群的HBV感染者中可能扮演着不同的角色(表 1)，需要扩大人群进行研究。
5 总结与展望总之，对HBV感染者进行的IFN-λ家族基因遗传多态性的相关研究较多，但多数研究集中于IFN-λ3和IFN-λ4基因的遗传变异，对IFN-λ1和IFN-λ2的遗传变异与HBV感染及致病相关的研究较少。虽然不同人群中该家族基因的研究结果未得到一致的结论，考虑可能是由于人群遗传特性、样本数量、治疗用药及分析方法的不同导致(表 1)。此外，IFN-λ家族基因的遗传变异是否对HBV感染、患者的病程进展及治疗效果具有联合影响作用未知。因此，极有必要在不同HBV感染人群中对IFN-λ家族基因遗传多态性开展深入研究与探讨，从而进一步证实其作用，为HBV的预防和个体化治疗提供理论基础。
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