摘要:代谢工程利用重组DNA技术、合成生物学、基因组编辑来改变生物体的细胞网络，包括代谢、基因调控和信号网络等。它可以实现加强包括化学品、燃料、化学原料药和其他生物技术产品等代谢物生产的目标，提升生物制造能力与效率。为了梳理和凝练代谢工程30年来的发展状况，《生物工程学报》特组织出版专刊，从代谢工程总体发展、共性技术以及以什么宿主和做什么产品等4个方面展现该领域的发展动态和趋势，并为代谢工程领域的进一步发展提出建设性的意见与展望。

摘要:代谢工程学科建立30年以来先后与分子生物学、系统生物学和合成生物学发生深度的交叉融合，并在此基础上获得了飞速发展，极大地促进了生物技术产业的进步和升级。文中首先基于SCI论文发表情况对30年来代谢工程学术研究现状和我国在该领域的地位和影响力进行了分析，随后总结了近10年来系统生物学方法和合成生物学的主要使能技术在代谢工程中的应用。最后讨论了目前代谢工程发展中存在的主要问题和今后的发展趋势。

摘要:20世纪90年代，Bailey及Stephanopoulos等提出了经典代谢工程的理念，旨在利用DNA重组技术对代谢网络进行改造，以达到细胞性能改善，目标产物增加的目的。自代谢工程诞生以来的30年，生命科学蓬勃发展，基因组学、系统生物学、合成生物学等新学科不断涌现，为代谢工程的发展注入了新的内涵与活力。经典代谢工程研究已进入到前所未有的系统代谢工程阶段。组学技术、基因组代谢模型、元件组装、回路设计、动态控制、基因组编辑等合成生物学工具与策略的应用，大大提升了复杂代谢的设计与合成能力；机器学习的介入以及进化工程与代谢工程的结合，为系统代谢工程的未来开辟了新的方向。文中对过去30年代谢工程的发展趋势作了梳理，介绍了代谢工程在发展中不断创新的理论与方法及其应用。

摘要:13C代谢流量分析 (13C metabolic flux analysis，13C-MFA)，是通过标记实验分析蛋白氨基酸或胞内代谢物同位素标记异构体的分布情况，从而准确定量胞内反应速率。该技术在系统理解细胞代谢特性、指导代谢工程改造和揭示病理生理学等方面起着重要作用，引起研究者的广泛重视。文中重点综述了代谢流分析30年的发展历程，尤其在工业生物技术和生物医药领域的应用，并对未来的发展方向进行展望。

摘要:基因组规模代谢网络模型 (Genome-scale metabolic network model，GSMM) 正成为细胞代谢特性研究的重要工具，经过多年发展相关理论方法取得了诸多进展。近年来，在基础GSMM模型基础上，通过整合基因组、转录组、蛋白组和热力学数据，实现基于各种约束的GSMM构建，在基因靶点识别、系统代谢工程、药物发现、人类疾病机理研究等多个方面取得了进一步的发展和理论突破。文中重点综述包括转录组约束、蛋白组约束、以及热力学约束条件在GSMM中的实施方法、相应方法的不足及应用限制等。最后介绍了如何综合运用转录、蛋白及热力学约束，实现GSMM的全整合模型及其细化，并对基于约束的GSMM构建及应用前景进行了展望。

摘要:代谢调控是构建微生物细胞工厂的重要技术手段。随着合成生物学技术的不断突破，挖掘和人工设计的高质量调控元件大幅度提升了对细胞代谢网络的改造能力；代谢调控研究也已从单基因的静态调控发展到系统水平上的智能精确动态调控。文中简要综述了近30年来代谢途径表达调控技术在代谢工程领域的研究进展。

摘要:大肠杆菌作为一种重要的模式工业微生物，在医药、化工、农业等方面具有广泛的应用。近30年来，多种代谢工程改造的新策略和新技术，被用于设计、构建和优化大肠杆菌化学品细胞工厂，极大地提高了生物法合成化学品的生产速率和产量。文中将从大肠杆菌途径设计、合成途径创建与优化和细胞全局优化三个方面，对大肠杆菌代谢改造起重要推动作用的技术进行综述，并对大肠杆菌代谢工程中关键技术的应用进行了展望。

摘要:自20世纪90年代初期诞生以来，代谢工程历经了30年的快速发展。作为代谢工程的首选底盘细胞之一，酿酒酵母细胞工厂已被广泛应用于大量大宗化学品和新型高附加值生物活性物质的生物制造，在能源、医药和环境等领域取得了巨大的突破。近年来，合成生物学、生物信息学以及机器学习等相关技术也极大地促进了代谢工程的技术发展和应用。文中回顾了近30年来酿酒酵母代谢工程重要的技术发展，首先总结了经典代谢工程的常用方法和策略，以及在此基础上发展而来的系统代谢工程和合成生物学驱动的代谢工程技术。最后结合最新技术发展趋势，展望了未来酿酒酵母代谢工程发展的新方向。

摘要:谷氨酸棒杆菌Corynebacterium glutamicum是重要的工业微生物，尤其是在氨基酸工业中，每年用于 600余万t氨基酸的生物制造。近年来，谷氨酸棒杆菌代谢工程使能技术正在不断完善，不仅加快了细胞工厂的创建和优化，拓展了底物谱和产物谱，也推动了谷氨酸棒杆菌的基础研究，使谷氨酸棒杆菌成为代谢工程的理想底盘细胞。文中综述了近期针对谷氨酸棒杆菌开发的代谢工程使能技术，着重介绍了基于CRISPR的基因组编辑、基因表达调控、适应性进化和生物传感器等技术的开发和应用。

摘要:作为一种食品安全级的典型工业模式微生物，枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis由于具有非致病性、胞外分泌蛋白能力强以及无明显的密码子偏爱性等特点，现已被广泛应用于代谢工程领域。近年来，随着分子生物学和基因工程技术等的迅速发展，多种研究策略和工具被用于构建枯草芽孢杆菌底盘细胞进行生物制品的高效合成。文中从启动子工程、基因编辑、基因回路、辅因子工程以及途径酶组装等方面介绍枯草芽孢杆菌在代谢工程领域的研究历程，并总结其在生物制品生产中的相关应用，最后对其未来的研究方向进行展望。

摘要:丝状真菌 (Filamentous fungi)作为重要的工业发酵微生物，在有机酸、蛋白质及次级代谢产物等关键生物基产品生产方面发挥着重要作用。自20世纪90 年代代谢工程理念提出以来，尤其是代谢工程使能技术的创新及发展，极大地促进了丝状真菌细胞工厂的构建及其在工业发酵领域的应用。文中将系统介绍近年来丝状真菌代谢工程技术的发展，及其在生物基化学品细胞工厂构建中的应用，最后讨论丝状真菌代谢工程中关键问题并展望其未来发展。

摘要:近30年来解脂耶氏酵母、克鲁维酵母、毕赤酵母、假丝酵母、汉逊酵母等非传统酵母因其具有天然的生理代谢优势，如快速生长、多底物利用、胁迫耐受性等，在代谢工程领域得到了广泛关注，多种基因工程改造工具正逐渐被开发用于非传统酵母的特性拓展，使其成为合成重组蛋白、生物可再生化学物质的高效细胞工厂。文中总结了非传统酵母中基因编辑工具的发展，并从代谢工程改造策略角度概括了利用非传统酵母进行产品合成的研究进展。最后，讨论了非传统酵母在产品生产应用方面遇到的挑战和未来的研究方向。

摘要:氨基酸发酵是我国发酵工业的支柱产业，近年来，随着代谢工程的快速发展，氨基酸的代谢工程育种蓬勃发展。传统的正向代谢工程、基于组学分析与计算机模拟的反向代谢工程以及借鉴自然进化的进化代谢工程，都有越来越多的应用。在氨基酸的工业生产中涌现出了一系列具有高效生产、抗逆性强等优良性状的菌株。日益剧烈的市场竞争对菌株的选育提出了新的要求，如开发高附加值氨基酸品种、菌株代谢的动态调控、适应新工艺的要求等。文中介绍了氨基酸生产相关的代谢工程研究进展以及未来的发展趋势。

摘要:四碳有机酸作为重要的平台化学品，广泛应用于食品、化工、农业、医药和生物材料等领域。与传统的石化法相比，利用微生物发酵生产四碳有机酸具有反应条件温和、过程绿色环保等优势，具有广泛的应用前景。文中总结了四碳有机酸的生物合成途径和代谢机制，着重讨论了天然菌株生产四碳有机酸以及基于菌种选育和代谢工程改造策略提高四碳有机酸合成能力的研究进展及挑战，为四碳有机酸的高效生物合成提供广阔的参考方向。

摘要:高级醇是含有两个以上碳原子的醇类，具有比乙醇更优秀的燃料性能，是化石燃料的重要补充与替代品。利用微生物以可再生的生物质为原料进行高级醇的生产可同时缓解当前的能源与环境危机，已成为绿色生物制造的重大发展方向。天然的微生物仅能少量生产个别种类的高级醇，因此，通过代谢工程及合成生物学技术，在模式工业菌株中重构高级醇的合成途径，成为了克服高级醇生产瓶颈的必要手段。该领域自兴起以来已历经数十年发展，取得了多项开创性成果。本文作者有幸亲历了该领域从零到一、直至实现跨越式突破的完整历程。在代谢工程学科创立30周年之际，文中回顾了高级醇异源微生物合成的数个里程碑式工作，从途径创建、途经优化、原料扩展、底盘改造、产业化进程等多方面进行了分析总结。望以此激发学界对高级醇代谢工程的深入关注，促进新技术、新策略的开发应用，推动我国生物能源产业的创新升级。

摘要:14?16元环的大环内酯类抗生素 (Macrolide antibiotics，MA) 是临床上重要的抗感染药物。随着细菌耐药性的不断增加，迫切需要研发出新型MA来应对耐药菌。通过MA与核糖体靶点的相互作用可以指导MA的定向优化，结合快速发展的代谢工程方法可以高效获得所需的MA衍生物。近30年来，代谢工程在改造MA的生物合成获得新衍生物以及在提高其产量方面显示出巨大优势，这些代谢工程的方法包括改造聚酮合酶 (Polyketide synthase，PKS) 结构域和PKS后修饰酶以及组合生物合成等。另外，文中还对16元环大环内酯类新药可利霉素的研制过程、抗菌活性以及利用代谢工程优化其产生菌进行了详细介绍。

摘要:维生素是维持人体生命活动必需的一类有机物质，机体本身一般不能合成或合成量不足，因此需经食物或其他强化产品获取。目前，维生素产品已广泛应用于医药、食品添加剂、饲料添加剂、化妆品等领域，而且全球对维生素的需求也是呈逐年增长态势。维生素的生产方法主要包括化学合成法和生物合成法。化学合成法通常安全隐患大、反应条件严苛、废物污染严重，相比之下，代谢工程生产维生素绿色环保安全、能耗低，因此建立微生物细胞工厂具有重大的科学意义和应用需求。文中回顾了近30年来代谢工程在维生素生产领域的研究进展，详细阐述了水溶性维生素 (维生素B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12和维生素C的前体) 和脂溶性维生素 (维生素A、维生素D的前体、维生素E和维生素K) 的生物合成研究现状，并对其发酵生产的瓶颈进行了探讨，最后对合成生物技术创建维生素生产菌种进行了展望。

摘要:代谢工程从20世纪90年代初期发展至今已有近30年历史，对微生物菌种改良和选育工作起到了极大的推动作用。芳香族化合物是一类可以通过微生物发酵生产的化学品，广泛应用于医药、食品、饲料和材料等领域。利用代谢工程手段对莽草酸和芳香族氨基酸合成途径进行理性改造，微生物细胞可以定向地大量积累人们需要的各种芳香族化合物。笔者对近30年来国内外代谢工程改造微生物合成各种芳香族化合物的研究策略和生物合成途径进行了梳理和总结，以期为开展相关研究提供参考。

摘要:聚羟基脂肪酸酯 (Polyhydroxyalkanoate，PHA) 是微生物合成的可降解高分子材料，种类及性能多样，应用前景广阔，然而其大规模生产受制于它较为高昂的生产成本。30年来，代谢工程的应用日益广泛，通过代谢流调控、代谢通路改造引入新通路等方法，微生物合成PHA的效率得到了很大提高，也丰富了PHA的单体种类、结构多样性和底物多样性；同时通过改变细胞形态和PHA颗粒大小等方法实现了更加高效的下游生产处理，降低了PHA生产成本。近年来，基于极端微生物，尤其是嗜盐菌的“下一代工业生物技术” (Next generation industrial biotechnology，NGIB) 发展迅速。NGIB实现了PHA生产过程的开放性和连续性，节约能源和淡水，简化了PHA的生产过程。结合代谢工程技术，盐单胞菌可以作为多种PHA的低成本生产平台，将有望提高PHA的市场竞争力和推进其商业化。

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