生物制造是利用生物体机能进行物质加工与合成的绿色生产方式，有望在能源、化工和医药等领域改变世界工业制造格局^[1]。据麦肯锡统计，生物制造的产品可以覆盖60%化学制造的产品，并在继续拓展边界。未来10‒20年化学品和能源相关的合成生物学市场预计拥有2 000‒3 000亿美元的发展空间。要达成此愿景，需要进一步提高生物合成效率，实现经济性生产。

生物制造的关键核心之一是高效酶与细胞工厂的构建，因为这决定了生物制造过程的效率^[2]。随着碳中和目标的提出，以CO₂生物转化为代表的一碳生物转化将在绿色生物制造领域发挥越来越重要的作用，其不仅能助力实现“双碳”目标，还能丰富生物炼制原料^[3-4]。另外，快速构建高效酶与细胞催化剂迫切需要发展关键核心技术，如CRISPR编辑技术与高通量筛选^[5]。为了集中展现本领域最新进展及成果，《生物工程学报》组织出版了“化学品生物合成”专刊，邀请了来自国内多家单位的专家学者，从不同方向和视角集中展示了化学品生物合成的最新研究进展。具体而言，从酶催化与生物合成机制、微生物细胞合成、一碳生物炼制以及关键核心技术4个方面介绍了化学品生物合成的最新前沿、挑战以及潜在解决方案。期待本专刊能促进我国学术界和产业界对化学品生物合成的探讨，共同推动绿色生物制造发展。

酶是化学品生物合成的关键元件，因此，挖掘或者设计改造高效合成酶是实现化学品高效生物合成的关键环节。江南大学饶志明团队针对酶催化谷氨酸脱羧合成γ-氨基丁酸过程中pH升高的难题，采用理性设计策略提高了来源于植物乳杆菌谷氨酸脱羧酶的高pH条件下活性，使得γ-氨基丁酸产量提高了63%^[6]。针对ω-转氨酶在催化非天然底物的反应过程稳定性差、活性低等缺陷，浙江科技学院黄俊和邱帅团队采用基于分子动力学模拟的计算机辅助设计与随机突变、组合突变相结合的策略进行酶的热稳定性改造，获得了热稳定性与活性同步提高的突变酶，其热稳定性比野生型提高了4.8倍，且其对11种芳香酮类化合物转氨催化性能均显著提升^[7]。目前，酶工程改造主要通过大量突变体文库构建及筛选实验进行，过程繁琐且耗时耗力。随着生物信息学和计算机技术的蓬勃发展，由数据驱动的机器学习方法有望为酶设计和改造提供有效解决方案。北京理工大学冯旭东团队对蛋白质功能及其注释方法以及机器学习的发展历程和操作流程进行了概述，并对未来人工智能辅助蛋白质功能高效研究的发展方向提出了展望^[8]。利用多酶级联催化反应有望实现结构复杂精细化学品的精准可控合成，华东理工大学郁惠蕾团队系统综述了多酶级联催化反应中不同级联方式特点、构建策略及其用于合成ω-氨基脂肪酸以及烷基内酰胺等6种双官能团功能化学品的最新进展^[9].

复杂精细化学品以及天然产物生物合成涉及多步关键酶催化，阐明其生物合成路径并鉴定高效催化酶是实现其高效生物合成的首要策略。天津大学肖文海团队^[10]和南京工业大学纪晓俊团队^[11]分别综述了植物激素脱落酸和天然护肤品原料四乙酰基植物鞘氨醇的生物合成途径及其潜在的限速步骤，并对提高其生物合成效率策略提出了展望。细胞内生物催化酶活力不仅和酶本身动力学有关，还受特定环境影响，如细菌内功能膜微域是细胞质膜上富含脚手架蛋白和聚异戊二烯类物质的结构域，会影响胞内异戊二烯生物合成效率。江南大学刘龙和堵国成团队发现枯草芽孢杆菌中七烯甲萘醌(MK-7)是功能膜微域重要组成部分，其生物合成与功能膜微域密切相关^[12]。通过区室化策略将MK-7生物合成酶靶向到功能膜微域，MK-7产量提升了70%，该研究为调控化学品合成提供了新思路。

微生物生长迅速，能自我快速复制，是化学品生物制造的理想宿主，目前已构建多种微生物细胞工厂合成了系列化学品。上海交通大学张风丽团队^[13]和浙江工业大学王远山团队^[14]分别综述了酵母细胞工厂生产有机酸以及微生物发酵法生产S-腺苷甲硫氨酸的最新进展。微生物天然产物合成有望突破环境、气候和场地限制等优势，为植物源天然产物的资源保护供给提供了新策略。中国中医科学院中药资源中心郭娟和马莹团队^[15]系统综述了二萜类化合物微生物合成的研究进展和改造策略，为高产二萜类化合物细胞工厂构建和工业化生产提供了参考。

模式微生物如大肠杆菌和酿酒酵母由于其遗传背景清晰、遗传操作工具丰富在化学品合成中起到了关键作用。然而，非模式微生物具备一些独特性能(如耐高温、独特底物谱)在化学品生物合成中起到了越来越关键的作用。华东理工大学蔡孟浩团队系统介绍了几类常见的非常规酵母的生理特性、工具开发、应用现状以及常用的代谢工程策略；并深入探讨现阶段非常规酵母作为细胞工厂的优势与不足以及后续研究和发展趋势^[16]。圆红冬孢酵母是一种能够天然合成多种类脂类化学品的非模式酵母，其能够利用各种廉价原料，耐受甚至同化利用多种有毒木质纤维素水解副产物，具有广阔的工业应用前景。西北农林科技大学杨晓兵团队系统总结了近年来圆红冬孢酵母的代谢工程和天然产物合成的研究进展，并展望了其细胞工厂构建中面临的挑战和可能的应对决策^[17]。

高效微生物细胞工厂构建需要全局优化胞内代谢并充分考虑胞内代谢结构。比如，真核微生物胞内含有多种亚细胞器，这些细胞器区室物理化学环境各异，往往含有特定的酶、代谢物及辅因子，且内膜结构会影响不同酶和代谢物在胞内穿梭和转运。齐鲁工业大学鲍晓明和赵建志团队综述了酿酒酵母中利用细胞器区室化合成化学品的研究进展、细胞器途径改造及优化策略、存在的困难和挑战以及未来研究方向^[18]。目标化合物高效生物合成需要对细胞内代谢进行系统优化，江南大学刘立明团队采用模块化代谢优化策略，通过平衡中心代谢途径模块与生物合成模块，大幅度提高了大肠杆菌中l-色氨酸和己二酸生物合成效率^[19-20]。这些研究表明模块化代谢工程策略对提高微生物细胞工厂效率非常有效，其关键在于发现限速关键步骤。

一碳化合物(CO₂、CO、甲烷及甲醇等)来源广泛，可实现绿色可持续生产，且一碳生物转化可实现CO₂利用与固定，助力实现“双碳”目标，被认为是下一代生物制造的理想原料。众所周知，CO₂中碳处于最高氧化态，且C=O键能高，因此其高效活化与转化充满挑战。江南大学陈修来等从生物化学与代谢工程相结合的角度，系统总结了光驱动杂合系统的构建、优化与应用，并从酶杂合系统、生物杂合系统以及杂合系统应用3个方面分析了光驱动CO₂还原合成化学品的最新研究进展^[21]。中国科学院青岛生物能与过程研究所李福利团队综述了碳一气体生物转化中的产乙酸菌改造与发酵工艺优化最新进展，总结了产乙酸菌生理代谢机制、遗传和代谢工程改造及发酵工艺优化方面提升碳原子经济性等方面的研究进展，有望为产乙酸菌气体发酵的工业规模放大及“负碳”生产提供参考^[22]。除直接生物利用外，CO₂还可经化学还原得到甲醇、甲酸等高还原度一碳化合物，然后经生物催化合成高附加值化学品。南京工业大学章文明等综述了甲醇生物转化合成化学品的研究进展，特别是总结了甲基营养菌中甲醇代谢途径的研究现状，并结合近年来天然和人工合成甲基营养菌在甲醇生物转化中的应用进展及面临的挑战^[23]。

生物合成系统构建与优化往往需要高效的基因操作工具以及高通量筛选平台。近年来，以CRISPR为代表的基因编辑工具的快速发展大大加快了细胞代谢改造过程，为高效细胞工厂构建提供了技术支持。大连理工大学梁丽亚和刘嵘明团队系统总结了基于CRISPR/Cas系统的多重基因编辑与调控技术开发及应用^[24]，特别针对单个细胞内实现多位点基因编辑或调控和细胞群体内实现多位点基因编辑或调控技术。结合CRISPR技术和重组系统，可以实现基因组大尺度遗传操纵，从而大幅度调控细胞内相关代谢过程。天津大学吴毅团队总结了酵母基因组大尺度遗传操纵工具及其工作原理^[25]，包括重组酶介导的大尺度操纵、核酸酶介导的大尺度操纵、从头合成大尺度DNA以及其他大尺度操纵工具等。最后，对大尺度遗传操纵面临的挑战和发展进行了展望。这些酵母基因组大尺度遗传操纵工具将有望增强酵母基因组可塑性和应用潜力。

高效基因编辑技术可以大幅度提高菌株或者酶突变体构建通量，因此急需准确且高通量的检测方法评价突变体性能并实现高通量筛选。比如，氨基酸菌株主要通过随机诱变和代谢工程改造结合筛选获得，发展氨基酸菌株的高通量筛选方法对关键功能元件挖掘及高产菌株的创制筛选至关重要。中国科学院天津工业生物技术研究所王钰等综述了氨基酸生物传感器的设计，及其在功能元件、高产菌株的高通量进化筛选和代谢途径动态调控中的应用研究进展，并讨论了现有氨基酸生物传感器存在的问题和性能提升改造策略^[26]。为了提高枯草芽孢杆菌中N-乙酰神经氨酸(NeuAc)生物合成效率，江南大学刘延锋团队构建了响应NeuAc的生物传感器并用于高产NeuAc的酶突变体和枯草芽孢杆菌菌株的筛选，为枯草芽孢杆菌高效生物合成NeuAc提供了高效、灵敏的分析和调控工具^[27]。

工业生物炼制过程原料复杂，环境较为苛刻，采用单一菌株往往难以实现复杂底物高效生物转化。相比于单菌系统，功能菌群成员可以通过分工执行不同的任务，从而使整个菌群可以实现单一菌株无法完成的复杂功能。中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所戴卓君和戴磊团队系统总结了近年来合成功能菌群的最新进展，对合成功能菌群的设计原则、构建方法以及应用进行详细介绍，并对未来的发展进行了展望^[28]。

生物合成有望丰富获取化学品的方式，并建立可持续的绿色制造路线。然而，生物合成系统复杂、调控精密，提高其生物合成效率充满挑战。近年来，国际国内学术界和产业界在高效酶催化剂和细胞工厂构建等方面做了系统工作，进展显著。然而，我们对生物系统的认识和高效技术开发仍有很大空间，因此，本专刊刊登了该领域一些青年学者的思考和研究工作，希望能为化学品生物合成研究的进一步发展提供一定的讨论和参考。由于篇幅有限，本期专刊只展示了化学品生物合成领域的部分研究成果。由于水平有限，专刊中的失误和不足在所难免，恳请各位读者和专家不吝指出。